I acquired stung by a stingray, and all I acquired was this deeper understanding of venom medication | NOVA

Vor drei Jahren, als ich im sonnengewärmten Wasser der Florida Keys watete, spürte ich eine scharfe Prise und sah überrascht auf meine Füße hinunter. Meine Freundin Jen und ich waren für ein Wochenende mit starkem kubanischen Kaffee und Hemingways Sechszehenkatzen von Miami heruntergefahren. Von so warmem und aquamarinem Wasser verführt, dass es fast ein Klischee war, hatten wir an einem Strand am Straßenrand auf Bahia Honda Key geschwommen, um zu schwimmen. Ich hatte mich entspannt und achtete darauf, meine Füße langsam über den Meeresboden zu ziehen, in einem Tanz, der den Strandbesuchern als „Stingray Shuffle“ bekannt war, in der Hoffnung, ein lokales Seehund auf meine Annäherung aufmerksam zu machen. Aber nicht vorsichtig genug.

Mit pochendem Fuß stolperte ich zurück zum Strand zu Jen, die sich fragte, ob ich vielleicht auf ein Glas getreten wäre. Aber in der nächsten halben Stunde, als mein Knöchel und mein Fuß in die Höhe schossen und der Schmerz zunahm – von Stechen zu Schmerz, von Schmerz zu Knochenbruch – wurde klar, dass ich von etwas gestochen worden sein musste. Dann wurde mein Fuß blau und wir fuhren ins Krankenhaus.

“Bahia Honda?” sagte die Krankenschwester. “Du bist die vierte Person, die heute von dort mit einem Stachelrochenstich hereinkommt.”

Der Schmerz ließ erst am nächsten Tag nach, als mein Fuß wieder seine normale Farbe angenommen hatte. Dies war der Beginn einer sechswöchigen Genesung, die auch Krücken, Schmerzmittel, hochwirksame Antibiotika und einen schrecklichen Ausschlag beinhaltete. Ich würde die Erfahrung – die ein gewisses Maß an Unbehagen mit sich bringt, das manche im Vergleich zu einer Schusswunde haben – niemandem wünschen. Aber im Nachhinein ist es interessant, darüber nachzudenken. Denn es stellt sich heraus, dass Tiergifte wie das, das auf Bahia Honda Key durch meine Adern fließt, für die Arzneimittelentwicklung gesucht werden. Bisher sind sieben von der FDA zugelassene Arzneimittel aus Giftgiften auf dem Markt. Die Nutzung ihrer Verletzungskraft eröffnet eine Welt voller Heilungsmöglichkeiten.

Der Bahia Honda Strand, an dem der Autor einen Run-In mit einem Stachelrochen hatte. Bildnachweis: Giuseppe Milo, Flickr (CC BY 2.0)

Die chemische Biologin Mandë Holford, die in ihrem Labor am Hunter College Giftwissenschaften studiert, vergleicht das, was im Moment nach dem Stich in meinem Fuß geschah, mit einer „Streubombe“. Die Toxine im Tiergift wurden über viele Jahrtausende durch Evolution entwickelt, um durch Beeinflussung einer Komponente im Blut, im Gehirn oder in den Zellmembranen außer Gefecht zu setzen, sagt sie. “Sie werden mit 200 bis 300 verschiedenen Toxinen angegriffen, die alle versuchen herauszufinden, wie sie ihr Ziel erreichen können, sich durch Zellmembranen bewegen und diese aufbrechen und dabei alle möglichen Schäden anrichten.”

Die Krankenschwester in der Notaufnahme erzählte mir, dass Stachelrochen durch die Gegend wanderten und ihr Weg sie in die Nähe der Bucht brachte, in der ich watete. Stachelrochen geben ihr Gift durch einen oder mehrere gezackte Widerhaken ab, die entlang ihrer Schwänze liegen. In Ruhe hält ein Stachelrochen seinen Widerhaken versteckt, teilte mir die Immunologin Carla Lima in einer E-Mail mit. Aber wenn es sich bedroht fühlt – etwa durch die Füße eines ahnungslosen Menschen zum Schwimmen -, drückt es seinen Schwanz senkrecht zu seinem Körper und durchbohrt das Fleisch dieses Menschen mit seiner giftbeladenen Wirbelsäule.

Lima untersucht Toxine in giftigen Fischen am Butantan-Institut in São Paolo, Brasilien. Ihre Forschungen zum Stachelrochengift haben gezeigt, dass sich das, was in diesem Gift enthalten ist, tatsächlich ändert, wenn ein Stachelrochen reift. Bei den Süßwasserarten, die sie untersucht – deren Gifteigenschaften besser erforscht sind als die des Meeresstachelrochen, der mich erwischt hat -, enthält das Gift junger Strahlen tendenziell Toxine, die dem Ziel Schmerzen bereiten. Lima vermutet, dass dies sein könnte, um Raubtiere zu vertreiben. Im Gegensatz dazu haben die Toxine im Gift von Erwachsenen eine nekrotisierende Wirkung, was bedeutet, dass sie Gewebe zerstören, was für die Jagd hilfreich wäre.

Peptide, kurze Ketten von Aminosäuren, die eine Schlüsselrolle bei den biologischen Funktionen aller Arten von Organismen spielen, machen einen großen Teil der meisten Tiergifte aus – und einige kommen nur in diesen Giften vor. Lima und andere Forscher haben die Peptide Porflan und Orpotrin als zwei der Elemente im toxischen Cocktail des Süßwasser-Stachelrochen identifiziert, zusammen mit einer Reihe verschiedener Proteasen, die Enzyme sind, die Peptide abbauen.

Als ich in Bahia Honda am Strand saß und meinen Fuß wiegte, arbeiteten ähnliche Proteasen und verwandte Proteine ​​daran, die Struktur der Zellen in meiner Ferse zu zerstören, das Gift weiter auszubreiten und eine Entzündungsreaktion auszulösen, die zu der Schwellung führte, die ich sah. Andererseits verursachten die Peptide wahrscheinlich eine Verengung der Arterien und eine Blutansammlung, was zu mehr Entzündungen führte und die Durchblutung blockierte – möglicherweise die Ursache dafür, dass mein Fuß blau wurde.

Ein südlicher Stachelrochen kreuzt den Meeresboden vor Grand Turk Island in der Karibik. Bildnachweis: Nate Madden, Shutterstock

Dass eine Substanz, die so viel Schmerz verursacht und so viel biologisches Chaos anrichtet, in der Medizin verwendet werden kann, nennt Holford „das Yin und Yang der Natur“. Und die Tatsache, dass Schaden und Heilung zumindest in diesem Fall zwei Seiten derselben Medaille sind, bildet die Grundlage für die Arbeit, die sie in ihrem Labor leistet, um neue Arzneimittelanwendungen für verschiedene Bestandteile des Tiergifts zu identifizieren.

Gifte haben ein großes Potenzial, zur Arzneimittelentwicklung beizutragen, da sie sowohl wirksam als auch sehr zielgerichtet sind, sagt Holford, mit Peptiden, die physikalisch in Zellrezeptoren passen und die Funktionsweise dieser Zellen verändern. Dank dieser Dynamik können Medikamente auf Giftbasis fast augenblicklich wirken. Und sie sind nicht das, was die Leute im Pharmageschäft als „undicht“ bezeichnen, was bedeutet, dass sie dazu neigen, nur auf die beabsichtigte Zellkomponente zu wirken und nicht an anderen Stellen auf dem Weg anzuhalten, was zu Nebenwirkungen führt.

Die meisten Untersuchungen zu Stachelrochengiften wie die von Lima finden in Gebieten statt, in denen Stachelrochen eine Bedrohung für die Menschen darstellen: tropische Gebiete wie Brasilien und Australien. Auf der Ebene der Arzneimittelentwicklung wissen wir immer noch nicht viel darüber, sagt Lima. Aber wir wissen viel über andere Gifte – insbesondere über solche, die von Kegelschnecken und Schlangen erzeugt werden.

Zum einen verursachen nicht alle Giftgifte Schmerzen. Einige im Schlangengift vorhandene Peptide konzentrieren sich auf die Manipulation von Proteinen in der Wunde, so dass das Blut frei fließt und als natürliche Antikoagulanzien wirkt. Andere Peptide im Gila-Monstergift fördern die Insulinproduktion, hilfreich für eine hungrige Eidechse, die seit einer Weile nichts mehr gegessen hat. Und noch andere Peptide im Kegelschneckengift tun das Gegenteil von dem, was Stachelrochengift tut: Lähmen und unterdrücken Sie den Schmerz, verhindern Sie, dass die Beute der Schnecke in den Kampf- oder Flugmodus wechselt, und verlangsamen Sie sie, bis die (auch langsame) Schnecke schnappen kann es für einen Snack.

Diese letzte Art von Gift ist einer der Schwerpunkte in Holfords Labor. Viele Kegelschneckengiftpeptide sind reich an Cysteinaminosäuren, deren Struktur sie mit Klettverschluss vergleicht. Das macht es für sie relativ einfach, in den sanduhrförmigen Poren auf der Oberfläche von Zellen zu stecken, die wichtige Mineralien wie Natrium, Kalzium und Kalium ein- und ausströmen lassen. Die freie Bewegung dieser Mineralien ist Teil dessen, wie Zellen miteinander sprechen.

Wenn diese Kanäle geschlossen sind, können Neuronen nicht miteinander kommunizieren, um Schmerzen anzuzeigen. Das macht Prialt, die kommerzielle Version des Ziconotidpeptids der Zapfenschnecke, zu einem wirksamen Schmerzmittel. Holford und ihre Kollegen untersuchen auch das Potenzial anderer verwandter Zapfenschneckenpeptide, um Signale zu dämpfen, die bei jemandem mit Herzinfarkt oder epileptischem Anfall zu schnell ausgelöst werden.

Sie sieht hier sogar mögliche Anwendungen für die Krebsbehandlung. Gegenwärtige Chemotherapien „unterscheiden nicht zwischen normalen Zellen und Tumor“, sagt sie. Da Giftpeptide jedoch an bestimmten Rezeptoren wirken – Rezeptoren, von denen einige Tumoren im Rahmen ihrer Entwicklung zu viele wachsen -, könnten sie dazu beitragen, ein Krebsmedikament zu entwickeln, das Krebszellen spezifisch an essentiellen Mineralien hungert und deren Wachstum stoppt.

Schlange auf Felsen gewickelt

Die Sägeotter (Echis carinatus) ist eine der tödlichsten Schlangen in Indien und ihr Gift ist die Grundlage des blutverdünnenden Arzneimittels Tirofiban. Bildnachweis: Sagar Khunte, Wikimedia Commons (CC BY-SA 4.0)

Das Gift, das meinen Urlaub bei Florida Keys beinahe ruiniert hätte (obwohl ich immer noch einige wunderschöne Sonnenuntergänge genießen konnte und die Meeresfrüchte fantastisch waren), war unglaublich raffiniert und wurde von der Evolution verfeinert, um Schmerzen und physiologischen Schaden mit Laserpräzision zuzufügen. Es war fast beruhigend, dies in den Wochen danach zu lernen, als ich auf meinen Krücken herumhumpelte und mit fasziniertem Ekel zusah, wie die Wunde eine stachelrochenförmige Blase entwickelte. (Mein Freund sagte, es sei ein Zeichen, dass ich Superkräfte entwickle, aber traurig zu sagen, dass keine aufgetaucht sind.)

“Wir wissen aus der Natur, dass diese Peptide wirken”, sagt Holford. „Was wir nicht wissen, ist gewaltig: Wo sie arbeiten, wie sie arbeiten, wie effektiv sie sind. Und das ist ein riesiges Spiel von ‘Where’s Waldo’. “Holford und ihre Kollegen haben ein Protokoll entwickelt, um neue Giftkomponenten zu finden, die Potenzial für Arzneimittelanwendungen haben, und dann herauszufinden, wie sie dorthin gelangen können. Der erste Schritt ist ein praktischer Blick auf die natürliche Welt: Identifizieren, welche Tierarten Gift erzeugen, insbesondere Gift, das manuell extrahiert werden kann. Als nächstes verwendet das Team neue Technologien, die Holford als “Omics” bezeichnet – Genomics, Transkriptomics, Proteomics -, um die Toxine in diesen Giften zu identifizieren, indem es die Anweisungen untersucht, die die DNA und RNA der Tiere enthalten, und die Proteine, die durch Befolgen dieser Anweisungen aufgebaut wurden .

Von dort aus kann das Team diesen genetischen Code verwenden, um mehr eines ausgewählten Peptids im Labor herzustellen. Dies ist besonders nützlich, wenn es darum geht, Gifte zu untersuchen, die in kleinen Mengen in der Natur produziert werden. Anschließend testen sie das synthetische Toxin an der natürlichen Beute des Tieres, um sicherzustellen, dass es wirksam ist, und optimieren es weiter, um sicherzustellen, dass es so gezielt wie möglich für den Menschen ist. Und schließlich fangen sie an, über die Abgabe von Medikamenten nachzudenken. Muss dieses Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwinden? Würde es funktionieren, wenn es oral verabreicht würde? Dies sind wesentliche Fragen, da potenzielle Medikamente, die nicht effektiv abgegeben werden können, überhaupt keine Medikamente sein können.

Ähnlich wie die Erfahrung des Stichs selbst sind die Möglichkeiten für neue Medikamente hier schwindelerregend. Die meisten auf Gift basierenden Medikamente auf dem Markt stammen von einem einzelnen Peptid. Aber das Gift meines Stachelrochen (genau wie andere natürlich vorkommende Gifte) enthielt Hunderte von Peptiden. Und mit dem Aufkommen der „Omics“ ist die Arzneimittelentwicklung mit Gift effizienter geworden. Zeit- und ressourcenintensive Experimente können jetzt mithilfe von Computermodellen viel schneller durchgeführt werden, wodurch der gesamte Prozess praktikabler wird und eine ganze Welt von Drogenperspektiven eröffnet wird.

Lima und ihre Kollegen in Brasilien erforschen beispielsweise weiterhin das Reich der Fischgifte. Ein synthetisches Peptid, das aus dem Gift einer Krötenfischart stammt, ist besonders vielversprechend. Eine Studie aus dem Jahr 2017 legte nahe, dass das als TnP bekannte Peptid bei Mäusen eine starke entzündungshemmende und therapeutische Wirkung hat. Effekte, die möglicherweise dazu beitragen könnten, die Autoimmunreaktionen einzudämmen, die bei Patienten mit Multipler Sklerose zu Rückenmarksschäden führen.

Während Holford und ihr Team durch die neue technologische Landschaft navigieren, suchen sie auch nach Möglichkeiten, ihren Prozess zu vereinfachen. Eine Innovation, auf die sich Holford freut, sind Organoide, in diesem Fall Giftdrüsen, die unabhängig voneinander in einem Labor gezüchtet werden. Wachsende Organoide würden die Entnahme von Giftproben erheblich erleichtern und würden nicht erfordern, ein Tier für die ursprüngliche Probe zu opfern.

Dies ist besonders wichtig, da der Klimawandel und der Verlust von Lebensräumen einen drohenden Zusammenbruch der biologischen Vielfalt auslösen, der unentdeckte Gifte mit der Fähigkeit zur Heilung mit sich bringen könnte. “In 10 Jahren nähern wir uns dieser großen Veränderung, die kommt, wenn wir unsere Einstellungen und unseren Lebensstil nicht ändern”, sagt sie. “Wir könnten viele Dinge auf dem Planeten verlieren, die möglicherweise lebensrettend sind.”

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